Новая модель раскрывает тайну мышечной дистрофии Дюшенна

Источник: wikigen.ru

Мышечная дистрофия Дюшенна является наиболее распространенной формой наследственной мышечной дистрофии. Болезнь начинается из-за мутации в гене, ингибирующем синтез дистрофина, белка, который соединяет внутреннюю поверхность мышечной клетки с наружной матрицей. Пациенты с дистрофией Дюшенна часто умирают в детском и подростковом возрасте, от дыхательных и сердечных нарушений. Но долгое время врачи не могли понять, каким образом развивается болезнь. В течение десятилетий исследователям не удавалось создать действующую животную модель. Мыши с мутацией в соответствующем гене демонстрировали только легкие симптомы болезни, нарушения работы дыхательной системы и сердца у них не наблюдались. Теперь команде ученых из Стэндфордского университета удалось раскрыть эту тайну. Доктор Хелен Блау с коллегами выяснили, что причина различия симптомов болезни у людей и мышей заключается в разной длине теломер — особых «защитных колпачков» на концах хромосом.

У человека длина теломер составляет от 5 до 15 тысяч нуклеотидов, а у мышей теломеры намного длиннее — около 40 тысяч нуклеотидов. Когда ученые ввели мышам дополнительную мутацию, укорачивающую их теломеры, они стали проявлять типичные симптомы дистрофии — прогрессивную мышечную слабость, увеличение сердца и значительное сокращение продолжительности жизни. Новая животная модель показала, что в отсутствие белка дистрофина у животных в клетках сердечной мышцы накапливается стресс и повреждения из-за многократных сжатий. Что интересно, в клетках тканей животных, в которых обычно происходит экспрессия дистрофина, длина теломер значительно короче, чем в других тканях организма, не связанных с этим белком. В итоге отсутствие белка еще больше усугубляет сокращение теломер.

Этот факт был подтвержден, когда ученые изучили образцы клеток сердечной мышцы четырех пациентов, умерших от мышечной дистрофии. Теломеры в них были вдвое короче, чем в контрольных образцах. Доктора Фотейни Моркиоти проводила функциональную диагностику сердечной деятельности мышей — включая электрокардиограммы, эхокардиографии и магнитно-резонансную томографию. По ее словам, в контексте укороченной теломеры мутация дистрофина приводит к значительному ухудшению сердечных функций. Изучив кардиомиоциты (клетки сердечной мышцы) мышей, доктор Моркиоти обнаружила повреждение митохондрий (клеточных генераторов энергии), а также признаки окислительного стресса (он развивается под действием побочных продуктов метаболизма митохондрий, активных форм кислорода, повреждающих ДНК). Чтобы проверить свою теорию, Блау и Моркиоти провели лечение пораженных животных двумя видами антиоксидантов для нейтрализации активных форм кислорода.

В первом случае лекарства давались животным вместе с пищей, во втором случае — вводились путем инъекции в брюшную полость. В каждой из этих групп 10 обработанных животных показали улучшение функций сердца и продолжительности жизни по сравнению с 10 контрольными животными. Лечение проводилось с 8-недельными мышами, еще до того, как у них развились симптомы сердечного расстройства. Более раннее лечение может иметь еще более выраженный эффект. Но, хотя результаты эксперимента с антиоксидантами обнадеживают, необходимы дальнейшие исследования в этом направлении. Как отмечает доктор Блау, важно то, что наконец появилась мышиная модель, на которой можно проводить тестирование различных методов лечения. Кроме того, возможно, что эффект укороченных теломер может иметь отношение и к другим болезням. Многие мышиные модели, которые сейчас не в состоянии повторить заболевания человека, могут быть улучшены путем уменьшения длины теломер.