Эффективный ингибитор холеры на основе холерного токсина

Источник: Royal Society of Chemistry

Международная команда исследователей представила новую элегантную концепцию ингибитора холеры, созданного на основе неактивного холерного токсина. Белок оснащен пятью лигандами — углеводными группами. Размер ингибитора и количество лигандов отлично подобраны к холерному токсину, который также несет пять участков связывания. Холера — бактериальное инфекционное заболевание, которое передается в основном через плохо очищенную воду и загрязненные продукты питания. Наибольший вред наносит холерный токсин, который вырабатывают бактерии — он атакует клетки кишечника и вызывает опасную для жизни диарею. Он представляет собой белок, состоящий из токсичного блока и пяти нетоксичных единиц B (CTB). По форме соединение напоминает цветок с пятью лепестками.

«Лепестки» не токсичны, но они связываются с особыми углеводами — олигосахаридными единицами на гликолипиде GM1 — на поверхности клеток кишечника, инициируя поглощение токсина. Каждый из пяти «лепестков» обладает специфичным участком связывания для специальной сахарной группы. Чтобы одолеть пятивалентный холерный токсин, ученые из Университета Линдса (Великобритания), Университета Вагенингена (Нидерланды) и Университета короля Абдель Азиза (Саудовская Аравия) разработали такой же пятивалентный ингибитор, на основе неактивной версии. Команда под руководством г-на Брюса Терибулла индуцировала мутации в участках связывания субъединиц с GM1 таким образом, чтобы ингибитор не связывался с клетками кишечника. Кроме того, особые боковые цепи на каждом из «лепестков» были химически изменены так, чтобы они могли подвергнуться реакции связывания.

За счет этой реакции к «лепесткам» прикрепили лиганды — сахарные субъединицы гликолипида GM1. В итоге получился идеальный ингибитор, пять лигандов которого расположены на том же расстоянии друг от друга, как и участки связывания токсина. Эффективность нового средства в отношении молекулы — мишени очень высокая. Хотя синтез сахарных «мотивов» является относительно сложным, белковое основание ингибитора может быть легко получено в промышленных масштабах, с помощью генетической инженерии. Химическая модификация белка и присоединение сахарных лигандов также не представляет сложности. Исследователи надеются, что их синтетический метод может быть использован для разработки похожих мультивалентных ингибиторов для других белково-углеводных взаимодействий.