Блокировка группы белков помогает мышам выжить после радиационного облучения

Источник: science blogs

Исследователи из Медицинского центра Стэнфордского Университета (США) профессор Амато Гиациа и доктор Каллен Танигучи выяснили как повысить выживаемость мышей после получения смертельных доз радиационного излучения. Поскольку метод частично сохраняет эффективность через 24 после воздействия, он может использоваться в числе первых медицинских процедур в случае аварий на АЭС. Лечение предусматривает подавление молекулярного пути, управляющего реакцией клеток кишечника на стресс. Открытие может помочь и пациентам, страдающим от диареи и тошноты, вызванной радиационной терапией раковых заболеваний. Исследовательская команда изучала молекулярный путь, участвующий в реакции клеток на пониженное содержание кислорода (гипоксию). Клетки при гипоксии продуцируют белки HIF (hypoxia-inducible factor, гипоксия-индуцируемый фактор). Эти белки помогают клеткам выжить в стрессовых условиях. В кишечнике протеины обеспечивают поглощение необходимых питательных веществ, предотвращают проникновение патогенов и поддерживают здоровый баланс обмена жидкостей.  Как правило, при восстановлении нормального уровня кислорода в тканях белки HIF1 и HIF2 быстро разлагаются.

Как отмечает профессор Гиациа, предыдущие исследования его команды позволили предположить, что HIF белки играют важную роль в защите клеток кишечника от многих видов стресса, а не только от гипоксии. Поэтому ученые решили выяснить, может ли стабилизация HIF белков (и повышение их уровня) защитить кишечник от воздействия радиации. Радиационное излучение убивает клетки, необратимо повреждая их ДНК. Эффект от мощного облучения наиболее заметен в тех участках организма, где клетки быстро делятся — в костном мозге, в иммунных клетках и клетках слизистой оболочки кишечника. Радиационный эффект в костном мозге может быть смягчен за счет пересадки костного мозга, но для лечения последствий радиации в ЖКТ нет никакого лечения. Люди, которые подверглись воздействию высоких уровней радиации, часто испытывают изнурительную тошноту, рвоту и диарею, из-за того, что их кишечник теряет способность правильно регулировать обмен жидкостей. Они также становятся чрезвычайно восприимчивыми к инфекциям. Тяжелое состояние ЖКТ является основным источником смертности у людей, непреднамеренно подвергшихся облучению.

Ученые заблокировали деградацию HIF белков у подопытных мышей двумя способами. У одной группы животных генетическим путем подавлялась экспрессия трех белков, помечающих HIF белки для их последующего расщепления. У другой группы мышей те же белки ингибировались за счет введения в организм специального вещества — диметилоксиаллилглицина (DMOG). В обоих случаях уровни белков HIF1 и HIF2 значительно увеличились. Затем мышей подвергли смертельным дозам облучения. 70% генетически модифицированных мышей, получивших смертельное облучение брюшной зоны, жили по крайней мере еще 30 дней после воздействия. В случае облучения всего тела выживаемость свыше 30 дней наблюдалась у 27% животных. У мышей, предварительно получавших DMOG, 67% особей жили свыше 60 дней после облучения брюшной полости и 40% особей жили более 30 дней после облучения всего тела. Что касается животных контрольной группы, не получивших никакого лечения, никто из них не жил более 10 дней после облучения. Дальнейшие исследования показали, что HIF2, а не HIF1 отвечает за защиту кишечника от радиации.

У обработанных животных снижается уровень клеточной гибели в ответ на брюшное облучение, и улучшается выживаемость железистой полости, в которой находятся быстро делящиеся стволовые клетки слизистой оболочки кишечника. Также у обработанных особей наблюдаются меньшие диспропорции в уровнях жидкостей и электролитов, и в результате снижается острота тошноты и диареи. Затем профессор Гиациа и его коллеги провели эксперименты по лечению мышей DMOG после облучения брюшной полости. И хотя защитное действие лекарства снизилось, оно все еще могло помочь. Если DMOG вводили через 4 часа после воздействия радиации, выживали 45% животных. Введение DMOG спустя 24 часа после облучения показало небольшое преимущество при высоких дозах радиации, но при меньших дозах 75% животных жили еще не менее 30 дней. Наконец, исследователи проверили эффект лечения DMOG через 24 часа после облучения всего тела. Оказалось, что 37,5% мышей выживали в течение свыше 30 дней, но только в том случае, если им делали также пересадку костного мозга. Как отмечает профессор Гиациа, есть целый ряд лекарственных препаратов, которые действуют аналогично DMOG и уже проходят клинические испытания по другим терапевтическим направлениям. На следующем этапе ученые планируют испытать некоторые из этих препаратов, чтобы проверить их потенциал по защите от радиации.